La mise à jour des données de l'étude ouverte de phase 1/2 sur la thérapie cellulaire CAR-T dirigée par BCMA LCAR-B38M montre que le traitement des patients atteints d'un myélome multiple R/R avancé se caractérise par un profil d'innocuité tolérable,...

La mise à jour des données de l'étude ouverte de phase 1/2 sur la thérapie cellulaire CAR-T dirigée par BCMA LCAR-B38M montre que le traitement des patients atteints d'un myélome multiple R/R avancé se caractérise par un profil d'innocuité tolérable,...

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La mise à jour des données de l'étude ouverte de phase 1/2 sur la thérapie cellulaire CAR-T dirigée par BCMA LCAR-B38M montre que le traitement des patients atteints d'un myélome multiple R/R avancé se caractérise par un profil d'innocuité tolérable, un taux de réponse globale élevé et un taux de MRD négatif¹

Les sociétés pharmaceutiques Janssen de Johnson & Johnson ont communiqué aujourd'hui les résultats mis à jour de l'étude ouverte de phase 1/2 LEGEND-2 de Legend Biotech Inc., qui a évalué le récepteur antigénique chimérique expérimental T à cellules multiples (CAR-T) LCAR-B38M dans le traitement des patients atteints d'un myélome multiple avancé récidivant ou réfractaire (R/R). Ces résultats, exposés dans une présentation orale à la réunion annuelle 2018 de l'American Society of Hematology (ASH) (résumé nº955),¹ s'appuient sur les données de l'une des quatre études institutionnelles indépendantes du Second hôpital affilié de l'Université Xi'an Jiaotong, qui avaient été initialement présentées à la réunion annuelle 2017 de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO)² et au congrès annuel 2017 de l'Association européenne d'hématologie (EHA).³ Ces résultats actualisés ont montré que la thérapie cellulaire CAR-T LCAR-B38M dirigée par l'antigène de maturation des cellules B (BCMA) a permis d'obtenir des réponses profondes et durables, avec un profil d'innocuité gérable et tolérable, chez les patients ayant échoué à une médiane de trois traitements antérieurs.¹

"La science de la CAR-T a conduit à l'approbation d'interventions thérapeutiques indispensables pour certains cancers du sang et nous espérons que les résultats que nous constatons pour le myélome multiple produiront une option supplémentaire tant espérée par les patients, a déclaré le Dr Wan-Hong Zhao, directeur associé d'hématologie au Second hôpital affilié de l'Université de Xi'an Jiaotong à Xi'an, en Chine, et chercheur principal de l'étude. Nous sommes enthousiasmés par ces données et par le fait qu'elles ont démontré l'obtention de réponses remarquables chez des patients lourdement prétraités atteints d'un myélome multiple, une population qui est traditionnellement difficile à traiter."

Dans le cadre de cette mise à jour de l'étude, 57 patients atteints d'un myélome multiple avancé R/R ont reçu une thérapie cellulaire CAR-T LCAR-B38M. L'âge médian des patients était de 54 ans (extrêmes: 27 et 72 ans); le nombre médian de traitements antérieurs était de trois (intervalle: 1-9); et 74% des patients étaient au stade III de la maladie selon la classification de Durie-Salmon.¹ Selon les résultats de l'étude, le taux de réponse global a été de 88% (intervalle de confiance de 95% [IC]: 76-95. Une réponse complète (RC) a été atteinte chez 74% des patients (95% IC, 60-85); une très bonne réponse partielle a été obtenue chez 4% des patients (2/57 patients; IC de 95%, 0,4-12) et une réponse partielle chez 11% des patients (IC de 95%, 4-22).⁴ Il convient de noter que sur les 42 patients ayant obtenu une RC, 39 patients (68%) présentaient une MRD négative (maladie résiduelle minimale) de la moelle osseuse, mesurée par cytométrie en flux à 8 couleurs. Avec un suivi médian de 12 mois, la durée médiane de réponse a été de 16 mois (IC de 95%: 12 non atteint [NR]) et une survie médiane sans progression (PFS) de 15 mois a été observée chez tous les patients. Chez les patients présentant une MRD négative, la PFS médiane était de 24 mois.¹

Les effets indésirables (EI) les plus fréquents ont été la pyrexie (91%), le syndrome de libération de cytokines (CRS) (90%), la thrombocytopénie (49%) et la leucopénie (47%) Chez les patients ayant présenté des effets indésirables de grade >= 3 (65%), les plus fréquents ont été la leucopénie (30%), la thrombocytopénie (23%) et une augmentation de l'aspartate aminotransférase (21%).⁴ Le CRS était principalement de grades 1 (47%) et 2 (35%). Toutefois, quatre patients (7%) ont présenté un CRS de grade 3. Le délai médian d'apparition du CRS a été de neuf jours (extrêmes: 1 et 19). Tous les cas de CRS, sauf un, ont été résolus dans un laps de temps médian de neuf jours (intervalle: 3-57). Une neurotoxicité a été observée chez un patient, qui a présenté une aphasie, de l'agitation et une activité rappelant une crise épileptique de grade 1. Au total, 17 patients sont décédés au cours de l'étude et de la période de suivi; les causes de décès étaient la maladie évolutive (ME; n=14), le suicide après la ME (n=1), l'½sophagite (n=1), l'embolie pulmonaire et le syndrome coronarien aigu (n=1).¹

"Janssen s'engage de longue date à améliorer les résultats pour les patients atteints d'un myélome multiple. Ces premières données sont donc encourageantes quant à la différence potentielle que ce traitement expérimental pourrait représenter pour les patients atteints d'une maladie récidivante ou réfractaire, a déclaré la Dr Catherine Taylor, directrice de la division Thérapie hématologique, Europe, Moyen-Orient et Afrique (EMEA), chez Janssen-Cilag Limited. Nous allons poursuivre l'étude du profil d'innocuité et d'efficacité de cette importante immunothérapie ciblée par BCMA, afin de comprendre le rôle potentiel qu'elle pourrait jouer en tant que nouvelle approche du traitement des patients atteints d'un myélome multiple."

En décembre 2017, Janssen a conclu un accord mondial de collaboration et de licence avec Legend Biotech, USA Inc, et Legend Biotech Ireland Limited ("Legend"), filiales de GenScript Biotech Corporation, en vue de développer et de commercialiser conjointement le LCAR-B38M pour le traitement du myélome multiple.⁵ LCAR-B38M est une thérapie cellulaire CAR-T dirigée contre deux épitopes BCMA distincts, qui confère une forte avidité et une liaison par affinité du composé aux cellules exprimant le BCMA.¹ En Chine, un essai de confirmation de phase 2 enregistré auprès du Center for Drug Evaluation (CTR20181007) est en cours de planification pour évaluer de manière plus approfondie le LCAR-B38M chez des patients présentant un myélome multiple avancé R/R.

Tandis que "LCAR-B38M" désigne le produit expérimental étudié en Chine, le produit expérimental étudié aux États-Unis et dans l'Union européenne est identifié sous la référence "JNJ-68284528"; les deux termes représentent la même thérapie CAR-T. Janssen et Legend procèdent ensemble à un essai mondial de phase 1b/2 (NCT03548207) du JNJ-68284528 afin d'évaluer son efficacité et son innocuité chez les adultes atteints d'un myélome multiple avancé R/R.⁶ L'étude recrute actuellement des patients à la suite de l'approbation par la Food and Drug Administration américaine d'une demande concernant un nouveau médicament expérimental, comme annoncé en mai 2018. ⁷

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À propos de LEGEND-2

LEGEND-2 (NCT03090659) est un programme ouvert de phase 1/2 à groupe unique mis en ½uvre en Chine et qui comprend quatre études institutionnelles indépendantes menées dans les hôpitaux participants pour évaluer l'efficacité et l'innocuité du LCAR-B38M dans le traitement des patients atteints d'un myélome multiple R/R.⁸

À propos des CAR-T et de la BCMA

Les cellules CAR-T constituent une approche innovante visant à éradiquer les cellules cancéreuses en exploitant le pouvoir du système immunitaire du patient. La BCMA est une protéine fortement exprimée dans les cellules de myélome.⁹ En ciblant la BCMA via une approche CAR-T, les thérapies CAR-T pourraient potentiellement redéfinir le paradigme du traitement du myélome multiple et potentiellement progresser vers des traitements curatifs pour les patients atteints de cette maladie.

À propos du myélome multiple

Le myélome multiple (MM) est un cancer du sang incurable qui prend naissance dans la moelle osseuse et se caractérise par une prolifération excessive de plasmocytes.¹⁰ En 2016, un diagnostic de MM a été posé chez plus de 45 000 personnes en Europe et plus de 29 000 patients sont décédés.¹¹ Pour la moitié des patients nouvellement diagnostiqués, le taux de survie ne dépasse pas cinq ans,¹² et près de 29% des patients atteints de MM décèdent dans l'année qui suit le diagnostic.¹³

Bien que le traitement puisse offrir une rémission, la récidive est malheureusement probable car il n'existe actuellement aucun traitement curatif.¹⁴ Un MM est dit réfractaire quand la maladie évolue dans les 60 jours suivant le dernier traitement du patient.^15,16 On parle de cancer récidivant lorsque la maladie réapparaît après une période de rémission initiale, partielle ou complète.¹⁷ Alors que certains patients atteints de MM ne présentent aucun symptôme, la plupart des patients sont diagnostiqués en raison de symptômes pouvant inclure des problèmes osseux, de faibles numérations sanguines, une élévation du taux de calcium, des problèmes rénaux ou des infections.¹⁸ Le pronostic des patients qui rechutent après un traitement par des thérapies standard, y compris des inhibiteurs de la protéase et des agents immunomodulateurs, est peu favorable et il existe peu d'options de traitement.¹⁹

À propos des sociétés pharmaceutiques Janssen de Johnson & Johnson

Chez Janssen Pharmaceutical Companies de Johnson & Johnson, nous ½uvrons à la création d'un monde sans maladie. Transformer des vies en trouvant des moyens nouveaux et meilleurs de prévenir, intercepter, traiter et soigner les maladies nous inspire. Nous rassemblons les personnes les plus brillantes pour mener les recherches scientifiques les plus prometteuses. Nous sommes Janssen. Nous collaborons avec le monde entier pour la santé de tous ceux qui y vivent. Pour en savoir plus, rendez-vous sur www.janssen.com/emea. Suivez-nous sur www.twitter.com/janssenEMEA pour prendre connaissance de nos dernières nouvelles.

Cilag GmbH International; Janssen Biotech, Inc.; Janssen Oncology, Inc. et Janssen-Cilag International NV font partie de Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson.

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Mises en garde concernant les énoncés prospectifs

Le présent communiqué de presse contient des "déclarations prospectives" au sens du Private Securities Litigation Reform Act de 1995 concernant le développement du LCAR-B38M et du JNJ-68284528, ainsi que les avantages et les effets potentiels du traitement par ces deux produits. Le lecteur est invité à ne pas se fier à ces déclarations prospectives. Ces déclarations reflètent les attentes actuelles à l'égard d'événements futurs. Si les hypothèses sous-jacentes s'avèrent inexactes ou si des risques ou des incertitudes connus ou inconnus se matérialisent, les résultats réels pourraient différer sensiblement des attentes et des prévisions de Janssen-Cilag International SA, de Janssen-Cilag Limited, de Janssen Biotech, Inc., de l'une des Janssen Pharmaceutical Companies de Johnson & Johnson et/ou de Johnson & Johnson. Les risques et les incertitudes incluent, sans toutefois s'y limiter: les défis et les incertitudes inhérents à la recherche et au développement de produits, y compris l'incertitude quant au succès clinique et à l'obtention des approbations réglementaires; l'incertitude liée au succès commercial; les difficultés et les retards de fabrication; la concurrence, y compris les progrès technologiques, les nouveaux produits et les brevets obtenus par des concurrents; la contestation de brevets; les problèmes d'efficacité ou d'innocuité du produit entraînant des rappels de produit ou des mesures réglementaires; les changements de comportement et des habitudes de consommation des acheteurs de produits et services de soins de santé; les modifications apportées aux lois et réglementations applicables, notamment les réformes mondiales en matière de soins de santé; et les tendances en faveur de la maîtrise des coûts des soins de santé. Une liste supplémentaire et une description de ces risques, incertitudes et autres facteurs figurent dans le rapport annuel produit sur le formulaire 10-K de Johnson & Johnson pour l'exercice clos le 31 décembre 2017, ainsi que dans les sections intitulées "Mise en garde concernant les déclarations prospectives", au point 1A "Facteurs de risque" et dans les rapports trimestriels ultérieurs de la société sur formulaire 10-Q et d'autres documents déposés auprès de la Securities and Exchange Commission. Des copies de ces documents sont disponibles sur ,  ou sur demande auprès de Johnson & Johnson. Aucune des Janssen Pharmaceutical Companies ni Johnson & Johnson ne s'engage à mettre à jour les déclarations prospectives à la suite de nouvelles informations ou d'événements ou développements futurs.

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Références

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¹ Zhao WH, Liu J, Wang BY, et al. "Updated analysis of a phase 1, open-label Study of LCAR-B38M, a chimeric antigen receptor T-cell therapy directed against B-cell maturation antigen, in patients with relapsed/refractory multiple myeloma". Présenté à la 60e réunion et exposition annuelles de l'American Society of Hematology (ASH), à San Diego, Californie, États-Unis, du 1er au 4 décembre 2018: présentation orale.

² Fan F, Zhao W, Liu J, et al. "Durable remissions with BCMA specific chimeric antigen receptor (CAR)-modified T-cells in patients with refractory/relapsed multiple myeloma". J Clin Oncol. 2017;35(Suppl.): résumé n° LBA3001.

³ Zhang W, Zhao W, Liu J, et al. "Phase 1, open-label trial of anti-BCMA chimeric antigen receptor T-cells in patients with relapsed/refractory multiple myeloma". Haematologica. 2017;102(Suppl.2):2-3 (résumé n° S103).

⁴ Zhao WH, Liu J, Wang BY, et al. "Updated analysis of a phase 1, open-label Study of LCAR-B38M, a chimeric antigen receptor T-cell therapy directed against B-cell maturation antigen, in patients with relapsed/refractory multiple myeloma". Présenté à la 60e réunion et exposition annuelles de l'American Society of Hematology (ASH), à San Diego, Californie, États-Unis, du 1er au 4 décembre 2018: présentation orale: Résumé n° 955.

⁵ Johnson & Johnson. "Janssen enters worldwide collaboration and license agreement with Chinese company Legend Biotech to develop investigational CAR-T anti-cancer therapy". Communiqué de presse du 21 décembre 2017. Disponible à l'adresse: https://www.jnj.com/media-center/press-releases/janssen-enters-worldwide-collaboration-and-license-agreement-with-chinese-company-legend-biotech-to-develop-investigational-car-t-anti-cancer-therapy. Dernier accès novembre 2018.

⁶ ClinicalTrials.gov. "A study of JNJ-68284528, a chimeric antigen receptor T-cell (CAR-T) therapy directed against B-cell maturation antigen (BCMA) in participants with relapsed or refractory multiple myeloma". NCT03548207. Disponible à l'adresse: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03548207. Dernier accès novembre 2018.

⁷ Janssen. "Janssen Announces Initiation of Phase 1b/2 Clinical Development Program Evaluating JNJ-68284528 CAR-T Cells for the Treatment of Multiple Myeloma". Disponible à l'adresse: https://www.janssen.com/janssen-announces-initiation-phase-1b2-clinical-development-program-evaluating-jnj-68284528-car-t. Dernier accès novembre 2018.

⁸ ClinicalTrials.gov. "LCAR-B38M-02 cells in treating relapsed/refractory (R/R) multiple myeloma (LEGEND-2)". NCT03090659. Disponible à l'adresse: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03090659. Dernier accès novembre 2018.

⁹ Cho SF, Anderson KC, Tai YT. "Targeting B-cell maturation antigen (BCMA) in multiple myeloma: potential uses of BCMA-based immunotherapy". Front Immunol. 2018;9:18-21.

¹⁰ American Society of Clinical Oncology. "Multiple myeloma: introduction". Disponible à l'adresse: https://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myeloma/introduction. Dernier accès novembre 2018.

¹¹ Cowan AJ, Allen C, Barac A, et al. "Global burden of multiple myeloma: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016". JAMA Oncol. 2018;4:1221-1227 + données supplémentaires.

¹² De Angelis R, Minicozzi P, Sant M, et al. "Survival variations by country and age for lymphoid and myeloid malignancies in Europe 2000-2007: results of EUROCARE-5 population-based study". Eur J Cancer. 2015;51:2254-68.

¹³ Costa LJ, Gonresalves WI, Kumar SK. "Early mortality in multiple myeloma". Leukemia. 2015;29:1616-8.

¹⁴ Abdi J, Chen G, Chang H, et al. "Drug resistance in multiple myeloma: latest findings and new concepts on molecular mechanisms". Oncotarget. 2013;4:2186-2207.

¹⁵ National Cancer Institute. Dictionnaire NCI des termes du cancer: "refractory". Disponible à l'adresse: https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms?CdrID=350245. Dernier accès novembre 2018.

¹⁶ Richardson P, Mitsiades C, Schlossman R, et al. "The treatment of relapsed and refractory multiple myeloma". Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007:317-23.

¹⁷ National Cancer Institute. Dictionnaire NCI des termes du cancer: "relapsed". Disponible à l'adresse: https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms?CdrID=45866. Dernier accès novembre 2018.

¹⁸ American Cancer Society. "Multiple myeloma: early detection, diagnosis and staging". Disponible à l'adresse: https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8740.00.pdf. Dernier accès novembre 2018.

¹⁹ Kumar SK, Lee JH, Lahuerta JJ, et al. "Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsing after therapy with IMiDs and bortezomib: a multicenter international myeloma working group study". Leukemia. 2012;26:149-57.

PHEM/JAN/1118/0003
Décembre 2018

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